Se sabe que en San Marcos al principio de su formación, se le conocía como El Barrio y se le levantó un templo donde funcionaría la Iglesia Católica consagrada a San Marcos Evangelista, de donde se sabe que el departamento tomó su nombre, por haber sido puesto bajo la advocación de San Marcos.

Fue creado como departamento por acuerdo gubernativo en 8 de mayo de 1866.

El señorío de los Mames se extendía desde Huehuetenango hasta el departamento de San Marcos, a donde Pedro de Alvarado mando al capitán Juan de León Cardona a someter la región con un ejército integrado por cincuenta soldados españoles y algunos tlascaltecas.

Parte del actual territorio de San Marcos perteneció al corregimiento de Quetzaltenango durante la colonia.

El departamento de San Marcos formó parte del Estado de los Altos y de todos los intentos y movimientos para la formación del Sexto Estado, hasta que el 8 de mayo de 1849 se firmó un convenio entre el General Mariano Paredes, Presidente de la República y el General Agustín Guzmán en la ciudad de Antigua Guatemala. A través de dicho convenio los territorios separados se reincorporaron a la nación. Para 1892 el departamento tenía 24 municipios.

Algunos poblados de San Marcos se asentaron sobre pueblos prehispánicos, otros fueron fundados y reducidos durante la colonia, los cuales se mencionan en las crónicas de la época. Las comunidades de la costa y bocacosta surgieron con el auge cafetalero entre 1870 y 1920, cuando avanzó el empuje de esta tierra colosal.